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臭氧灭菌与GMP验证

来源:      2018-1-23 22:16:36      点击:

一、 GMP验证对臭氧灭菌提出的严格要求

    药品生产质量管理规范(GMP)于1962年首先在美国施行。我国于1988年由卫生部正式颁发了我国的GMP,这是我国药品生产企业管理生产和质量的基本法规,今后凡是没有通过GMP验证的药品生产企业,就不能进行药品生产。所以GMP验证工作受到了药品生产企业的高度重视,在我国的GMP中臭氧灭菌方法是被推荐的灭菌方法之一,给臭氧灭菌的应用带来了前所末有的机遇。

    众所周知,药品是用来治病的,因此,它对药检的要求很严。表一是GMP验证中规定的药品微生物检查要求。

表一: 药品的微生物检查要求

    为了做到药品的菌检合格,那么,首先要求药品生产的环境是合格的。在制药厂,生产车间(洁净区)划分为不同的级别。表二是GMP验证规定的洁净级别的要求。

表二: 洁净级别要求

对不同洁净级别的洁净室,细菌的允许值如表三所示:

表三: 细菌允许值

    为了使洁净室达到上述要求,选择什么样的净化灭菌工艺,就至关重要。在我国的GMP验证中,介绍了四种灭菌方法,臭氧灭菌就是其中之一。但无论用什么消毒方法,都要达到上述规定,当然臭氧也不列外。而且,臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段,人们对它的要求更高更严,而且要更省事,否则,就难以立足。所以说,GMP验证对臭氧灭菌提出了严格的要求。

二、 传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点:

    传统的灭菌方法主要是三种:一是紫外线灭菌,二是试剂灭菌,三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用,其安全性可*性已被长期的实践所确认,人们对它们放心。但是,任何事物都有一分为二的,它们也有各自的缺陷。

紫外线灭菌的主要问题在于:它穿透能力小,在紫外线照射不到的地方,消毒效果不好;其杀菌能力随着使用时间的增加而减小,而且,灯管寿命短,更换过于频繁,运行费用高。

    化学试剂灭菌,如甲醛熏蒸,操作麻烦,熏蒸时间长,有二次污染物,对人体有一定的危害,做一次甲醛熏蒸需要8个小时,残留物附着洁净室的墙壁上,和设备的表面上,需要擦除。在消毒后的几天内,其悬浮粒子数会增加。

加热灭菌包括干热和湿热,其缺点是温度高,能耗大,有的物品如某些原材料,仪器仪表,塑料制品等就不宜加热。

    以上三种传统灭菌方法的弊端是客观存在,但在没有更好的方法替代之前,人们还只好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的优点,弥补上述方法的缺点,就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。事实上,臭氧消毒灭菌确实有它许多独特的优点。

    在我国的GMP验证中,对臭氧有一段全面的介绍:

    “科学研究表明,臭氧具有强烈的杀菌作用。

    “臭氧(O 3 )的消毒原理是:臭氧在常温、常压下分子结构不稳定,很快自行分解成氧气(O 2 )和单个氧原子(O);后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶,从而破坏其细胞膜,将它杀死,多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧分子(O 2 ),不存在任何有毒残留物,故称无污染消毒剂,它不但对各种细菌(包括肝炎病毒,大肠杆菌,绿浓杆菌及杂菌等)有极强的杀灭能力,而且对杀死霉菌也很有效。

    另外,在我国卫生部1991年颁布的消毒技术规范中,对臭氧的杀菌作用,使用范围及使用方法都有明确的规定。其中,对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定:“4.12.2杀菌作用:臭氧是一种广谱杀菌剂,可杀灭细菌繁体和芽胞,病毒,真菌等,可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度较氯快。

以上这些都是我们国家的法规,充分说明了臭氧灭菌的原理和特点,它既是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据,也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。

三、 臭氧灭菌方法在药品生产中的应用

    尽管在我国的GMP验证中早已推荐了臭氧灭菌方法,但臭氧在药品生产中的应用是在近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面:

1 道容器的消毒灭菌

    在药品生产中,坛坛罐罐用得很多,分别用管道伐门,仪表联结起来,组成一个生产单元。对它的消毒,传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐,贮存罐小的一吨半吨,大的十吨几十吨,都要灌满酒精,酒精用量之多可想而知。消毒完毕后,再将酒精放掉,但在转弯抹角处,仪表伐门的接头处,还会有酒精的残留,去除这些残留酒精,要用氮气吹,直到吹干为止。酒精用量多,消毒时间长,操作过程复杂。用高压蒸汽消毒也存在同样的问题,都很费力。

    现在用臭氧消毒来代替,相对来说要省事得多。具体方法是:将高浓度的臭氧直接打入管道容器,保持臭氧尾气有一定的浓度,就可以达到消毒灭菌的的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒,所以臭氧浓度要用得高一点,我们采用的设计浓度大于50ppm。苏州黎飞制药厂用金葡菌作培养试验,结果是阴性,达到了GMP验证的要求。

    用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显,臭氧发生器可以流动使用,对不同的罐进行消毒,每个生产单元在每次换料前,都可以及时得到消毒,使用效率很高,很方便,不要用那么多的酒精,不要用氮气,也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。

2 用中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌

    在制药厂,一般来说,洁净区面积较大,多有中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸,如上所述,甲醛熏蒸的弊病不少,用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中,称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流,送入各洁净区,对洁净区进行消毒灭菌,剩余臭氧吸入回风口,由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风道的外面,将臭氧打入中央空调的风道中,然后被送到各洁净室,称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便,但制造成本要高一点。两种方法消毒效果是一样的。按照卫生部消毒规范的要求,对空气消毒的臭氧浓度是5ppm,但事实上,洁净区的消毒不仅是对空气的消毒,实际上还包括了物体表面的消毒,所以,我们的设计浓度为10 ppm。每天上班前开机二小时,上班时关机,就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。

据烟台绿叶制药有限公司的检测报告,应用康尔公司KCF-G型臭氧发生器,各洁净区在40分钟内,臭氧浓度均达到10 ppm以上,菌检全部合格。图一是该厂116灌装车间实测臭氧浓度时间曲线。而且每天做规定的沉降菌和浮游菌的检测,每天都合格,完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同时,使非生产作业班次减少,能耗减少,取得了十分满意的效果。

    东北制药总厂范国才等在《医药工程设计》2000年第3期上根据他们应用臭氧消毒的体会,对臭氧灭菌的原理选型,安装使用,和经济效益作了详细的报告,是一份有说服力的报告。

    青岛双龙联合制药有限公司对臭氧灭菌用枯草杆菌做了挑战性试验,试验结果灭菌达到98%,符合GMP验证的要求。

3 空间的消毒灭菌

    对于中央空调净化系统以外的洁净室,或需要灭菌的其他房间则需要单独进行灭菌处理。方法是选用康尔公司生产的KCF-T型臭氧发生器,直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间,消毒结束便自动关机,所以使用非常方便。

对于有洁净度要求的房间,机内装有过滤器,使臭氧发生器具有自洁净功能。臭氧浓度按10-20 ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求,就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。

4.物品的表面消毒灭菌

    在药品生产的过程中,常常要对原材料,工器具,包装物等进行表面消毒,常常使用消毒柜,传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在于消毒不彻底,所以,若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计得高一点。可以取到100 ppm以上。KCF-L型臭氧消毒柜,只要十几分钟就可以达到设计要求。

5.水的消毒灭菌

    在制药厂用水的地方较多,有医药用水,消毒用水,清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质要求,采用不同的工艺流程,消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了。

需要特别注意的是医用注射液用水,则要求不能存在热源。热源是细菌病毒死亡之后留下来的内毒素。臭氧能不能消除热源,有待进行研究确定。如果确定臭氧可以除去水中的热源,那么,臭氧在药品生产中的应用又可以开辟一条新的途径。

    以上,仅从几个方面介绍了臭氧在药品生产中的应用实例,可以看出在药品生产中臭氧是大有作为的。GMP验证为臭氧技术的开发提供了广阔的机遇。我们一定要抓住这个机遇,在新的研究课题上有所突破,臭氧工作者的责任是制造出性能稳定可*的精品臭氧发生器,为药品生产服务。同时,由于臭氧灭菌工艺在药品生产过程中的成功应用,也为GMP验证提供了新型的强有力的武器,更有利于药品生产企业尽快通过GMP验证。